Los sexoesteroides y la diferenciación sexual cerebral:
¿la contaminación de xenoestrógenos modificaría la
estructura social humana?
descargar articulo original pdf articulo xeroestrogenos
Limei Zhang1*†, Vivian Neme-Bechara1†, Alfonso Escobar2 y Claudine Irles1*
1Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina; 2Instituto de Investigaciones Biomédicas, Universidad Nacional Autónoma de México,
México, D.F.
Gaceta Médica de México. 2013;149:325-33 ARTÍCULO de revisión
Correspondencia:
*Limei Zhang
*Claudine Irles
Departamento de Fisiología
Facultad de Medicina
Universidad Nacional Autónoma de México
Avda. Universidad, 3000
Ciudad Universitaria, C.P. 04510, México, D.F.
E-mail: limei@unam.mx
cloirles@gmail.com
†Autoras con contribuciones iguales.
Fecha de recepción en versión modificada: 15-03-2013
Fecha de aceptación: 15-03-2013
Resumen
Los xenoestrógenos (XE), también llamados «químicos endocrinoperturbadores», son productos industriales que se unen a receptores endógenos de los sexoesteroides (SE), hormonas que, además de regular fundamentalmente la
función reproductiva, influyen determinantemente en la estructura y la función del cerebro. Los XE, al actuar como agonistas estrogénicos débiles y/o antagonistas androgénicos, pueden alterar el dimorfismo sexual cerebral. En este artículo, revisaremos primero los conocimientos actuales sobre la influencia de los SE sobre el funcionamiento cerebral; posteriormente, examinaremos las evidencias científicas sobre los efectos conductuales de los XE en mamíferos; finalmente, analizaremos los posibles impactos de esta contaminación industrial sobre la estructura de la sociedad humana.
Palabras clave: Estrógenos. Andrógenos. Bisfenol A. Parabenos. Químicos endocrinoperturbadores. Endocrinedisrupting chemicals.
Abstract
Xenoestrogens (XE), also called “endocrine-disrupting chemicals”, are industrial products that bind to sex-steroid (SE)receptors as weak estrogen agonists and/or androgen antagonists. It is well known that SE not only regulate reproductive function, but they also exert crucial influence on brain function and behavior. In this paper, we first revise the current knowledge on the SE influence on brain structure and function; then, we examine the scientific evidence on the behavioral effects of XE in mammals, and finally we analyze the possible impact of this industrial pollution on the structure of our society.
KEY WORDS: Endocrine disruptive chemical. Bisphenol A. Parabens. Sexual dimorphism. Winner effect.
Gaceta Médica de México. 2013;149326
Introducción
Origen biológico de las diferencias
sexuales cerebrales
Visitando el Museo de Ciencias londinense, uno puede
someterse a una prueba llamada «¿De qué sexo
es tu cerebro?». Sorprendentemente, al seleccionar
las respuestas después de ver una serie de figuras
abstractas, la máquina casi unívocamente «adivina» el
«sexo» del cerebro del participante (Exposición: “Who
am I?”, Science Museum, Londres, Reino Unido). Científicamente
hablando, la prueba se diseñó con base
en las diferencias cognoscitivas entre los dos géneros,
tales como las habilidades de distinguir detalles, sugerencias
sutiles y tener mejor memoria visual en las
mujeres, o visualizar mejor objetos en tres dimensiones
e imaginar mejor cómo rotan las cosas en el espacio
en los hombres.
Además de ejercer funciones reproductoras, las gónadas
(ovarios y testículos) producen SE (estrógenos,
progesterona y andrógenos) que modulan funciones
del sistema nervioso central (SNC). Los SE influyen en
el desarrollo de numerosas regiones del cerebro y la
médula espinal, afectan a la supervivencia y la diferenciación
de poblaciones específicas de neuronas y
glía, así como la sinaptogénesis. Las acciones de los
SE resultan en cambios permanentes tanto en la estructura
como en la función del SNC, que son la base
de las diferencias en la regulación neuroendocrina y
el comportamiento. Además, los SE modulan la plasticidad
neural a lo largo de la vida adulta, ya que ejercen
potentes acciones neuroprotectoras. Asimismo,
los SE participan importantemente en la producción
del fenómeno cerebral llamado «el efecto ganador»1,
una respuesta fisiológica que resulta de ganar una
lucha, en sentido general. Esta respuesta, a su vez,
promueve las emociones positivas, las cuales aumentan
la adaptabilidad del individuo en un futuro inmediato.
Estas diferencias morfológicas, fisiológicas y de
comportamiento que caracterizan a los dos sexos son
referidas como dimorfismo sexual.
Las hormonas esteroides determinan las diferencias
sexuales en el cerebro durante el desarrollo neonatal2.
Los cromosomas determinan el sexo de las gónadas
y estas, a su vez, determinan el sexo del cerebro. El
sexo está determinado por dos cromosomas: los hombres
poseen un cromosoma X y uno Y, mientras que
las mujeres poseen dos cromosomas X. El cromosoma
Y contiene el gen de la región de Y sexodeterminante
(SRY) responsable de promover las diferencias fenotípicas
sexuales3. En el periodo embrionario, la expresión
de SRY inicia la activación de factores de transcripción
(SOX9 y FGF9) que aumentan la expresión de
genes involucrados en la proliferación y diferenciación
del testículo primordial desde la gónada primitiva bipotencial
para la producción de testosterona. Sin embargo,
esta testosterona también modula la arquitectura
del cerebro, lo cual resulta en circuitos sexualmente
dimórficos.
Tradicionalmente, se entiende que la masculinización
es debida a la presencia de andrógenos secretados
por el testículo primordial: la hormona antimulleriana,
una proteína que inhibe el desarrollo del tracto
reproductivo femenino, y la testosterona, un esteroide
que promueve el desarrollo del tracto reproductor
masculino4. La testosterona es convertida en estrógeno
(estradiol, E2) en el cerebro por la enzima p450
aromatasa5. Esta enzima está distribuida ampliamente
en el cerebro de las ratas6 y humanos7, encontrándose
activa durante el pico de andrógenos que ocurre
durante el desarrollo fetal (durante el 2.o trimestre de
embarazo) y luego del nacimiento, con una duración
de 10 semanas o más8.
En el cerebro de la rata, la diferenciación sexual
involucra tres procesos: la masculinización (comportamiento
sexual de macho), la desfeminización (incapacidad
de tener un comportamiento sexual de hembra),
que son iniciados por estrógenos en el cerebro de los
machos, y la feminización (comportamiento sexual de
hembra), que es un proceso que ocurre en ausencia
del efecto de SE6,9,10. Además, se ha sugerido que el
cerebro femenino está prenatalmente protegido de
los estrógenos de origen materno por la α-fetoproteína,
que secuestra y previene el paso de las hormonas
gonadales a través de la barrera hematoencefálica
de la rata6. Se ha demostrado que la expresión y
actividad de aromatasa, inducidas por andrógenos,
son prerrequisitos para la masculinización del cerebro
de roedores. En particular, inhibidores de la
actividad de aromatasa administrados durante el
pico de producción prenatal y neonatal de testosterona
(que llamaremos periodo sensible a SE) son
capaces de feminizar parcialmente el comportamiento
sexual de los machos y al mismo tiempo no lo
desmasculinizan por completo11-13. Es decir, los machos
presentan comportamientos sexuales masculinos
disminuidos14, mientras que las hembras son
menos atractivas para los machos, sugiriendo que la
feminización requiere de la presencia prenatal de estrógenos15.
Es importante mencionar que los estrógenos
L. Zhang, et al.: Xenoestrogenos: impactos en el comportamiento
327
también pueden ser sintetizados directamente en el
cerebro a partir de colesterol16-19.
Diferencias sexuales a nivel neuronal
El dimorfismo sexual generalmente se refiere a las
diferencias (macroscópicamente) observables entre
machos y hembras. Sin embargo, la estructura microscópica
del cerebro también presenta estas diferencias.
Por ejemplo, una de las regiones que regula
comportamientos reproductivos y sexuales, el hipotálamo,
presenta una diferencia en cuanto al número de
células y el volumen entre los géneros. Estas diferencias
son más prominentes en los núcleos dimórfico del
área preóptica (SDN-POA)20 y anteroventral periventricular
(AVPV)21. Estos cambios son regulados por la
exposición prenatal a estrógeno6. La castración neonatal
de los machos produce una feminización de esta
morfología (número de células y sinapsis), mientras
que el tratamiento con estradiol masculiniza estas características
morfológicas22-24.
Los SE también participan en funciones cerebrales
superiores tales como el estado de ánimo, memoria y
cognición, donde el hipocampo es un mediador crítico.
Se ha demostrado que el número de células en el
hipocampo varía entre machos y hembras, en particular
en la región del giro dentado25. Esto se puede ver
reflejado en el ser humano en cómo ciertas patologías
neurológicas y psiquiátricas son más frecuentes en un
sexo que en otro. En particular, la esclerosis múltiple,
la depresión y los defectos del tubo neural se presentan
en mayor número en las mujeres, mientras que en
los hombres son la enfermedad de Tourette, el desorden
de hiperactividad, el déficit de atención y la enfermedad
de Parkinson26.
En cuanto a los mecanismos que subyacen los fenómenos
antes mencionados, se ha propuesto una
regulación de la expresión de genes (epigenética: la
accesibilidad de los genes). Durante el periodo sensible
a SE, el estradiol se une a su receptor de estrógeno
(RE), lo cual permite aumentar el nivel de acetilación
de proteínas asociadas a los sitios promotores de
genes (llamadas histonas), causando una mayor transcripción
de estos. Dos ejemplos de estos genes son
los de aromatasa y RE-α, cuya expresión se encuentra
aumentada en los machos y no así en las hembras
debido al bajo nivel de la conversión de testosterona
a estradiol27. La testosterona también regula esta masculinización
independientemente de la aromatización
a través del receptor de andrógenos (RA)28. En efecto,
una mutación en el gen de RA resulta en una proteína
no funcional, provocando una masculinización parcial
en ratones que son genéticamente machos pero fenotípicamente
hembras. De manera análoga, en humanos
cuyo RA tampoco es funcional (síndrome de insensibilidad
completa de andrógenos [CAIS]), los
pacientes hombres (con un cariotipo de 46 XY) tienen
un fenotipo femenino28. Otro de los mecanismos importantes
involucra eventos de muerte celular programada
que ocurren durante el desarrollo y alteran el
volumen y/o el número de células en esa región cerebral29.
Por ejemplo, en el SDN-POA del hipotálamo,
las ratas hembras tienen un mayor nivel de apoptosis
en la etapa neonatal, correlacionándose con un volumen
menor de este núcleo en la edad adulta en comparación
con los machos3. Como ya hemos mencionado,
esta región es importante para el comportamiento
reproductivo del macho, y el tratamiento perinatal de
hembras con testosterona lleva a un núcleo de igual
tamaño que la de los machos3.
El estrógeno y la neuroplasticidad
La unión de estrógeno a sus RE (intracelulares o
unidos a la membrana celular) modifica la plasticidad
sináptica, que es un cambio en la excitabilidad de las
neuronas dependiendo de la actividad. En general, el
estradiol promueve crecimiento neurítico, así como
cambios en la formación de sinapsis y de espinas
dendríticas en varias regiones del SNC. En particular,
las sinapsis y aferencias hacia el hipotálamo (núcleo
arcuato) son reguladas por estradiol: cuando se extirpan
los ovarios (ovarectomía) estas disminuyen, y al
suministrar estradiol estas se restablecen30. Recordemos
que este núcleo libera hormona liberadora de
gonadotropina (GnRH), responsable a su vez de la
secreción de las gonadotropinas (hormona foliculoestimulante
[FSH] y hormona luteinizante [LH]), que controlan
a su vez la liberación de SE por las gónadas.
Otro ejemplo es que el estradiol también provoca un
incremento del tamaño del cuerpo celular y del volumen
del núcleo ventromedial hipotalámico (VMH)31,32,
así como de la densidad de sinapsis en esta región31.
Además, la organización membranal en estas neuronas
también es sexualmente dimórfica, y la administración
prenatal de altas dosis de estradiol en ratas hembras
borra irreversiblemente esta diferencia sexual33.
Los andrógenos y el «efecto ganador»
Las experiencias sociales que un individuo ha tenido a
lo largo de su vida pueden modificar tanto la morfología
Gaceta Médica de México. 2013;149
328
como el ambiente interno hormonal. Estos cambios
favorecen el ajuste del comportamiento social, y se ha
observado que involucran zonas del cerebro que controlan
estados afectivos, alerta y motivación. Ganar
una disputa agresiva, o una competencia, puede incrementar
la habilidad y probabilidad de ganar luchas
en el futuro. El sistema neuroendocrino responde a los
retos sociales, y ha sido demostrado que medía este
efecto ganador. En efecto, ganar una lucha (tanto en
machos como en hembras) se acompaña, en muchas
especies, con la elevación transitoria de testosterona,
y se asocia con una mayor probabilidad de ganar la
siguiente lucha34-36. Por otro lado, el uso de antiandrógenos
bloquea este efecto37. Estas evidencias demuestran
que es la acción de los andrógenos la responsable
de generar el efecto ganador. Más aun, se
ha demostrado que ratones que ganan las peleas incrementan
la expresión de RA en una región del cerebro,
bed nucleus of stria terminalis (BNST), región
que está importantemente involucrada en la agresión
social38, por lo que se ha propuesto que este
aumento de RA sería el responsable de modificar la
agresión. Así mismo, los RA también se incrementan
en regiones que medían la gratificación (recompensa),
tales como el núcleo accumbens (NAcc) y el área
tegmental ventral (VTA), regiones que refuerzan la
motivación de ganar las luchas. Este descubrimiento
importante implica que la experiencia ganadora puede
cambiar el fenotipo cerebral de una manera que probablemente
promueve las victorias futuras y modifica
los circuitos neurales que facilitan, motivan y/o gratifican
al individuo a luchar35.
Las evidencias arriba mencionadas son solamente
algunas representativas, a juicio de los autores, dentro
de una vasta literatura científica referente a los efectos
de los SE sobre el sistema nervioso y, por lo tanto, el
comportamiento. Para mayor información se pueden
consultar las referencias39-42.
Los xenoestrógenos
El término «xenoestrógeno» literalmente significa
«estrógeno extraño»; en general, se refiere a compuestos
derivados de la industria. Los XE pertenecen al
grupo llamado «químicos endocrinoperturbadores»,
ya que, aunque estructuralmente carecen del anillo de
ciclopentano perhidrofenantreno (estructura común
de todos los SE naturales y sintéticos), tienen efectos
estrogénicos débiles y algunos de ellos funcionan
como antagonistas androgénicos. Existe una gran variedad
de XE reportados en la literatura que incluyen
pesticidas, detergentes, plásticos (tales como lacas
para recubrimiento de latas de alimentos, envases y
botellas de plástico), así como envolturas de alimentos
y cosméticos. De acuerdo con la importancia con
respecto al contacto con el ser humano, aquí prestamos
atención especial a dos tipos de XE: el BPA y los
parabenos.
El bisfenol A
El BPA (2,2-bis (4-hidroxifenil) propano) es un compuesto
orgánico empleado en la fabricación de distintos
tipos de policarbonatos de plástico, que también
se encuentra en resinas epóxicas, formando la cubierta
protectora de latas metálicas de comida y bebidas43.
Desde 1950, el BPA se ha utilizado en la manufactura
de plásticos con una gran gama de usos, como prótesis
dentarias, selladores, resinas de productos dentales,
botellas de agua, biberones para bebés, papel
térmico utilizado para recibos, entre otros44.
Varios grupos de investigación han confirmado una
exposición cotidiana al BPA. Alrededor de 95% de
muestras de orina en diversos estudios, tanto en
Norteamérica como en siete países asiáticos (China,
India, Japón, Korea, Kuwait, Malasia y Vietnam), contienen
BPA45,46 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/
PMC 3404685/pdf/ehp.1205408.pdf). También se
ha reportado la presencia de BPA en orina de neonatos
de las unidades de cuidado intensivo de EE.UU.
que fueron expuestos al BPA por vía intravenosa47. En
general, la exposición al BPA es debida a la hidrólisis
del enlace éster en condiciones de pH ácido o básico,
así como a temperaturas altas (como uso de los hornos
de microondas)44. La hidrólisis de BPA facilitaría su
ingesta tanto por agua como por alimentos acuosos,
pero también se ha demostrado una exposición de
BPA a nivel dérmico47. Más aun, un estudio reciente
encontró niveles de BPA por arriba de los valores
establecidos por la Food and Drug Administration
(FDA) en alimentos que no tuvieron contacto con envases
de plástico (alimentos «orgánicos»), demostrando
que el BPA es ya un contaminante que proviene de
la cadena de producción alimentaria48. También es
importante mencionar que se ha encontrado BPA en
líquido folicular, suero fetal y líquido amniótico, comprobando
el paso de esta molécula por la placenta49.
Es probable que esta acumulación se deba a una inhabilidad
del feto en metabolizar al BPA50. Más aun,
se ha observado en modelos murinos que el metabolito
inactivo de BPA conjugado (BPA-glucurónido) puede
ser desconjugado dentro del cuerpo materno y,
L. Zhang, et al.: Xenoestrogenos: impactos en el comportamiento
329
subsecuentemente, ser reactivado en el feto51. Otro
ejemplo es la correlación de los niveles de BPA en
orina de mujeres en el tercer trimestre de embarazo y
el riesgo de parto prematuro52.
El mecanismo de acción del BPA es complejo, involucra
cambios rápidos y lentos de expresión de proteínas
así como alteraciones en la regulación de genes
dependientes de RE y RA. En particular, el BPA se une
con baja afinidad a los receptores nucleares RE-α y
RE-β44, pero lo hace con gran afinidad a receptores
membranales estrogénicos51 así como a receptores
androgénicos (agonista parcial y/o antagonista competitivo)
51. Los XE también pueden reducir la actividad
enzimática y la expresión de la aromatasa, disminuyendo
la síntesis de testosterona y de estradiol51.
Otra acción importante del BPA es modificar la metilación
del ADN, un proceso que induce cambios permanentes
en la actividad de los genes durante el desarrollo
que se transmiten de una generación a otra, y
persisten en la edad adulta: epigenética. Por ejemplo,
la exposición perinatal al BPA altera la expresión de
genes de enzimas responsables de la metilación del
ADN (metiltransferasas), eliminando las diferencias
entre machos y hembras que existen normalmente51.
Más aun, un estudio reciente demostró que estos
cambios epigenéticos promueven variaciones en la
expresión de proteínas clave para el desarrollo neuronal53.
En efecto, en cultivos primarios de neuronas
en desarrollo de roedores y humanos tratados con
BPA se observó una disminución en la expresión de
canales de cloro afectando la migración neuronal así
como la maduración de las sinapsis y espinas53. Para
mayor información sobre los efectos inducidos por el
BPA en el epigenoma de modelos animales, se puede
consultar54.
La exposición prenatal también afecta al comportamiento,
provocando una hiperactividad y agresividad,
un aprendizaje disminuido, así como cambios en la
diferenciación sexual cerebral que tienen repercusión
en el comportamiento, y de los cuales daremos algunos
ejemplos solamente. En cuanto a la diferenciación
sexual cerebral, la exposición a bajos niveles de BPA
durante la gestación y lactancia altera el desarrollo del
SNC, y tiene repercusiones en la edad adulta. Por
ejemplo, la exposición prenatal al BPA provoca que en
la etapa prepuberal haya una disminución del número
de neuronas en una región del hipotálamo involucrada
en la regulación del ciclo estral (AVPV)55. Estos cambios
anatómicos correlacionan con cambios en comportamientos
sexualmente dimórficos, como es la disminución
de las diferencias entre machos y hembras
en la prueba de campo abierto (OFT)55. En particular,
un estudio reciente demostró que la exposición al BPA
produce una disminución transgeneracional (desde la
1.a generación hasta la 4.a) en las interacciones sociales
en ratones, así como una expresión disminuida de
neuropéptidos involucrados en la modulación de comportamientos
sociales, como son la vasopresina y la
oxitocina56.
Por otro lado, la exposición al BPA aumenta comportamientos
sexuales (frecuencia de lordosis y de la
motivación sexual) en ratas hembras, mientras que en
los machos la frecuencia copulatoria se vio enlentecida
y se observó un empeoramiento en el desempeño
sexual57. Además, esta exposición modificó el número
de receptores RE-α en el cerebro de ratas hembras,
lo que probaría un efecto directo sobre el SNC57. Otro
ejemplo es el de ratones machos expuestos a BPA a
través de la dieta materna, que mostraron una capacidad
disminuida de aprendizaje espacial, lo cual perturba
el comportamiento exploratorio necesario para la
búsqueda de hembras dispersas, evento crítico para
la reproducción de esta especie58,59. Estas evidencias
sugieren un comportamiento sexual y una preferencia
social disminuidos en los machos tratados con BPA en
la etapa prenatal. Este efecto potencial del BPA ya ha
sido propuesto por varios trabajos de revisión así como
por revistas de divulgación científica (“BPA makes male
mice less macho: exposures in the womb or during
adolescence can erase some masculine behavior”
http://www.sciencenews.org/view/generic/id/331937/
title/BPA_makes_male_mice_less_macho). Para mayor
información sobre los efectos inducidos por el BPA en
modelos animales se puede consultar la extensa literatura
en el sitio web: Endocrine Disruptors Group
2005 (http://endocrinedisruptors.missouri.edu/pdfarticles/
pdflist.html), así como las referencias60-64. Dado
la acción antagonista del BPA sobre el RA, así como
su capacidad de reducir la expresión y actividad de
la enzima aromatasa, es factible que el comportamiento
sexual disminuido en roedores machos tratados
con BPA sea resultado de una disminución de la
vía de señalización a través de estos receptores o de
su ligando, en el periodo crítico de desarrollo. En
cuanto al ser humano, existen pocas evidencias en
cuanto al comportamiento, pero se ha observado que
la exposición prenatal al BPA aumenta la agresividad.
En este sentido, se ha observado un comportamiento
agresivo mayor en niñas que en niños a los 2 años de
edad, correlacionado con una mayor concentración
urinaria de BPA durante el embarazo, usando una
prueba de conducta llamada BASC-265. Por otro lado,
Gaceta Médica de México. 2013;149
330
la Organización Mundial de la Salud (OMS) publicó
un artículo “Possible developmental early effects of
endocrine disrupters on child health” en 2005 sobre
los efectos de estos compuestos en el desarrollo de los
seres humanos, destacando un inicio más temprano de
la pubertad en las niñas (para mayor información: http://
apps.who.int/iris/bitstream/10665/75342/1/978924
1503761_eng.pdf).
Los parabenos
Metil-, etil-, propil-, butil- y benzil- parabenos son
ésteres del ácido 4-hidroxibenzoico, y han sido ampliamente
utilizados como antimicrobianos en cosméticos,
antitranspirantes, medicinas, alimentos y bebidas
debido a su bajo costo y «baja» toxicidad. Una
vez en el torrente sanguíneo, pueden ser conjugados
en el hígado para ser excretados por orina, pero por
su estructura lipofílica también pueden ser absorbidos
a través de la piel y encontrarse intactos en tejidos.
Debido a que muchos de los productos que contienen
parabenos son de aplicación cutánea, se han encontrado
en la piel, y existen evidencias de la presencia
de estos compuestos en tejido canceroso mamario66,67.
Se ha probado que los parabenos ejercen efectos
estrogénicos in vitro e in vivo68, ya que se unen a RE-α
y al receptor de progesterona (RP), modificando la
expresión de genes dependientes de estrógeno69.
Otra vía alternativa por la cual los parabenos pueden
afectar indirectamente a los niveles de estrógenos es
inhibiendo la actividad de la sulfotransferasa en el
citoplasma de células de piel humana. Al bloquear las
sulfotransferasas, los niveles de estrógenos pueden
permanecer más altos de lo normal66.
Existe una gran variedad de estudios sobre parabenos
contenidos en antitranspirantes y el desarrollo de
cáncer mamario70-72. En cuanto a los efectos de la
exposición a parabenos en el comportamiento, se han
estudiado poco. Sin embargo, daremos algunos ejemplos
a continuación. Se ha estudiado que el propilparabeno
en peces cebra influencia el proceso de diferenciación
sexual. La exposición a este compuesto a
través de la alimentación demostró una mayor diferenciación
hacia el sexo femenino73. Por otro lado, el tratamiento
perinatal con isobutilparabeno altera el comportamiento
emocional (prueba del laberinto elevado)
y el rendimiento en el aprendizaje en ratas adultas
hembras y machos, presentando los machos un mayor
nivel de ansiedad74. Estos efectos también disminuyen
el comportamiento de reconocimiento social en ratas
ovarectomizadas adultas75.
En cuanto al ser humano, es importante mencionar
primero que en EE.UU. se ha encontrado metilparabeno
en un 100% y propilparabeno en un 92% de muestras
de orina, mostrando que la exposición a estos dos
tipos de parabenos es omnipresente76. Sin embargo,
no se encontró relación entre los parabenos y algunos
marcadores de calidad del semen, pero sí una relación
positiva entre parabenos y daño al ADN del espermatozoide.
Los parabenos son capaces de inhibir la motilidad
espermática77,78 y, recientemente, se ha demostrado
que son potentes inhibidores del funcionamiento
mitocondrial, haciéndolos posibles potentes xenobióticos.
En este sentido, y aun cuando no existen datos
experimentales sobre la interacción entre parabenos y
el funcionamiento mitocondrial en los testículos, se ha
sugerido que podría ser la clave para explicar la contribución
de los parabenos en la disminución del potencial
reproductivo, es decir, la infertilidad78.
¿La contaminación de xenoestrógenos
modificaría la estructura social?
Todos nos hemos preguntado, desde nuestra infancia,
¿por qué a algunos niños les gusta jugar con
muñecas y a otras niñas con pistolas? ¿Por qué la
gente varía en sus orientaciones sexuales? ¿Por qué
algunos(as) son más agresivos(as) que otros(as)? En
este artículo intentamos dar una explicación biológica,
dejando de lado los aspectos socioculturales y los
cambios de estilos de vida, basándonos en conocimiento
neurobiológico y evidencias experimentales
sobre la influencia hormonal en la etapa del desarrollo
perinatal. Sin embargo, como se puede ver, la evidencia
que presentamos en esta revisión está principalmente
basada en estudios en modelos animales. ¿Qué
tan aplicable es en humanos? Esta incertidumbre es
todavía un tema de un intenso debate.
Una duda/preocupación legítima probablemente ya
ha surgido en la mente del lector: ¿La contaminación
ambiental prácticamente omnipresente de XE habría
modificado o sería capaz de modificar la estructura
social humana? Hemos testificado que, desde hace
más de 20 años, los roles masculino y femenino han
cambiado dramáticamente. Hablando en general, la
mujer, que asumía un papel menos protagónico, ahora
ha pasado a ser, en muchos casos en la sociedad
moderna, el sostén de la familia, desempeñando muchas
actividades comerciales o profesionales. Sin
mencionar en detalle, la presencia de las protagonistas
femeninas en el mundo político, financiero, científico
e incluso altos comandos militares o estrategas
L. Zhang, et al.: Xenoestrogenos: impactos en el comportamiento
331
bélicas, hoy en día ya no es nada fuera de lo común.
Es más, un nuevo término ha sido acuñado en el mundo
mediático occidental para esta era moderna, “the
women empowerment” («potenciación de mujeres»).
Como investigadores neuroendocrinos que buscan las
bases biológicas del comportamiento, nos preguntamos:
¿es este solo un genuino producto de los movimientos
de derechos civiles feministas?
En contraste, los hombres han pasado de ser el
símbolo de la fortaleza y liderazgo, a ser en algunos
casos, retraídos, excluidos socialmente, pasando tiempo
en videojuegos, «hablando» con «amigos(as)» virtuales
y quedándose con los padres hasta edad adulta
tardía. ¿Es posible que la preferencia sexual y el
comportamiento dirigido a la propagación de la línea
genética hubieran sido modificados en grandes magnitudes?
Nuestra profunda preocupación nos ha llevado
a querer romper los tabúes sociopolíticos actuales
sobre la supuesta evolución social e invitar a los lectores
a reflexionar: ¿la masiva producción industrial de
XE, ligada a grandes intereses económicos, podría
cambiar nuestra estructura social humana? ¿Sería este
cambio benéfico o destructor a la propagación de
nuestra especie biológica? ¿Será la humanidad suficientemente
inteligente y capaz para comportarnos
responsablemente hacia nuestro hábitat y nuestra propia
propagación de la especie? Al respecto, es interesante
mencionar que un estudio reciente realizado
en roedores mostró que la exposición prenatal al BPA
(en niveles similares a los encontrados en mujeres
embarazadas) causa una reducción inusual del comportamiento
social que no solo afecta a los jóvenes
sino que se pasa a generaciones futuras56.
El intenso debate sobre los posibles efectos dañinos
de los XE hacia los seres vivos en el planeta Tierra,
especialmente a la humanidad, se han cuestionado
desde la década de 1990 entre la comunidad científica
y las agencias gubernamentales que regulan la
producción industrial. En 1996, un grupo grande de
investigadores de Dinamarca, Finlandia, Francia, Reino
Unido y EE.UU. publicaron un metaestudio sobre la
salud reproductiva masculina y los XE ambientales
donde presentaron sólidas evidencias de daños a la
función reproductiva por parte de estos compuestos a
los machos de varias especies de animales, incluyendo
los seres humanos79. Sin embargo, el uso del plástico
de policarbonato y de resina epóxica en productos
de contacto humano, sobre todo en la industria alimenticia,
seguía y continúa siendo reconocido como «seguro
» por agencias regulatorias gubernamentales. Por
otro lado, todavía algunos comités de sociedades de
toxicología argumentan que no existe riesgo para la
salud de la población humana a la exposición de
BPA80, ya que los trabajos de investigación sobre los
efectos de BPA en animales se han basado en general
en dosis muy elevadas en comparación con el
medio ambiente, para predecir la posibilidad de efectos
tóxicos para el ser humano. Sin embargo, la dosis
de BPA (50 μg/kg), utilizada por varias instituciones
regulatorias como una dosis segura, no ha sido probada
experimentalmente como una exposición segura64.
Las nuevas líneas de investigación ahora se
concentran en dosis menores para cuantificar directamente
los efectos de BPA61. Un fenómeno que llama
la atención, reportado en la revisión realizada por
Michaels81, es que la fuente de financiamiento de un
número significativo de los estudios sobre el no efecto
de BPA en humanos proviene de corporativos que
portan directamente conflictos de interés con este
producto químico. Asimismo, en el año 2007, un grupo
de 38 investigadores expertos en BPA advirtió de
los posibles efectos dañinos de este XE para la salud
humana, debido a que el nivel promedio del BPA en
humanos es superior al que causa daño en animales60.
El 17 de julio de 2012, la FDA anunció la primera
decisión de prohibir el uso de BPA en biberones
para bebés. Este podría ser indicio de que más medidas
gubernamentales serán impuestas a la producción
industrial de BPA. Queda un gran campo para
la investigación con preguntas que todavía no se
resuelven, y no solo para la investigación, sino también
para los medios de difusión, para que estos
efectos y sus implicaciones sean conocidos por toda
la sociedad.
Agradecimientos
Investigación apoyada por los donativos CONACYT
127777, 179616, PAPIIT/DGAPA/UNAM 218111. Agradecemos
a Rafael Luján (Universidad Castilla-La Mancha,
España) Vito S. Hernández (FM, UNAM) y Erika
Vázquez (FM, UNAM), por la revisión crítica y minuciosa
del presente manuscrito.
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