Citocinas y factores de crecimiento
Aplicacion en DM, Artrosis, Epilepsia, Autismo, Alzheimer, Demencia Senil
Citocinas
Estas sustancias son producidas por células del sistema inmune como macrófagos, linfocitos T, NK y células no inmunes como fibroblastos, células endoteliales, hepatocitos, neuronas, células gliales, epiteliales, endocrinas, etc.
Las citoquinas agrupan: factores de crecimiento, interleuquinas, quimioquinas, interferones, factores estimuladores de colonias, , factores de necrosis tumoral. ejercen su acción en forma autocrina o paracrina, produciendo efectos muy variables que comprenden: la regeneración tisular, la modulación de la respuesta inmune, el crecimiento y diferenciación de las células hematopoyéticas, y la angiogénesis, entre otras.
Durante la activación celular que sigue como respuesta a un estímulo, se producen y se unen de forma transitoria a receptores específicos de membrana. Funcionalmente presentan retrorregulaciones positivas y negativas entre sí y por lo general no actúan solas sino con otras citoquinas, producidas por la misma célula pudiendo inducir, potenciar o inhibir la producción de otras citoquinas y/o modular negativa o positivamente los efectos de dichas citoquinas.
Por otro lado al actuar sobre diferentes tipos celulares ejercen múltiples efectos
(pleiotrópicas) e igualmente comparten muchos de ellos (redundantes).
La caracterización de las funciones específicas de cada citoquina y el desarrollo de la tecnología del DNA recombinante, que ha permitido obtener cantidades importantes de cada citoquina purificada, despertaron el interés por investigar la utilidad de estas proteínas en el tratamiento de diferentes enfermedades.
Se unen a receptores específicos de la membrana de las células donde van a ejercer su función, iniciando una cascada de transducción intracelular de señal que altera el patrón de expresión génica, de modo que esas células diana producen una determinada respuesta biológica.
cualidades:
Pleiotropía: múltiples efectos al actuar sobre diferentes células. Redundancia: varias citoquinas pueden ejercer el mismo efecto.
Sinergismo: Dos o más citoquinas producen un efecto que se potencia mutuamente. Antagonismo: inhibición o bloqueo mutuo de sus efectos. Por ejemplo: el IFN-gamma bloquea el cambio de clase promovido por IL-4.
La acción de las citoquinas se puede clasificar en:
Autocrina
Paracrina
Endocrina clásica (en pocas ocasiones) Su estructura es proteica.
Una de las acciones que mas despiertan la atención de las citoquinas es la relacionada con la reparación tisular.
Citoquinas
CLASIFICACIÓN
Este conjunto de aproximadamente 40 proteínas forma una familia, porque todos sus miembros están asociados genéticamente.
Según el número y la situación de la cisteína las quimioquinas se han clasificado en cuatro grupos (la C hace referencia al residuo de cisterna; por ejemplo las CXC tendrían un solo aminoácido –X- entre dos residuos cisteína)
C (LINFOTAXINA)
CC (EOTAXINA, RANTES, ETC.)
CXC (GRO-ALFA, GRO-BETA, GRO-GAMA, ETC.) CX3C (FRACTALQUINA) Otras clasificaciones, basándose en criterios estructurales y en la localización cromosómica, las ha dividido en dos subfamilias:
1. Las quimiocinas alfa (cromosoma 4): Las primeras actúan principalmente sobre los neutrófilos.
2. Las quimocinas beta (cromosoma 17): actúan sobre los monocitos. De las cuales se conocen MIP-1a, MIP-1b, MCP-1, TCA3, RANTES y varias más.
La quimiocina MCP-1 ha sido relacionada con la patogenia de varias enfermedades pulmonares, fibrosantes o granulomatosas, que han sido inducidas experimentalmente en animales de laboratorio.
Otras quimiocinas son:
La proteína básica de las plaquetas (PBP), la proteína inducible por el IFN gama
(g- IP10)
La proteína-2 activadora de neutrófilos (NAP-2), el conjunto que forman GRO-a, GRO-b y GRO-g una proteína que deriva de células epiteliales y es activadora de neutrófilos, etc.
RECEPTORES.
Según se han ido identificando, se los ha denominado con la letra R de receptor y un número (así CXCR-1, CXCR-2, etc.), si bien se referencian con nombres, muchas veces, diferentes según las clasificaciones que se utilicen. Algunos receptores fijan diferentes quimioquinas mientras que otros son más selectivos; el hecho de que una quimioquina pueda acoplarse a más de un receptor no significa que los receptores sean redundantes, la quimioquina puede serlo, puesto que los
procesos biológicos iniciados después del acoplamiento pueden ser muy diferentes.
Están ampliamente distribuidos en las células hematopoyéticas. También existen receptores de los que no conocen su ligando (receptores huérfanos), como los identificados recientemente en el gen TER1.
Un rasgo característico de todos los receptores de las quimioquinas es tener una estructura como una serpentina que se ha llamado de “siete dominios transmembrana”.
Las partes extracelulares están implicadas en la unión de las quimioquinas mientras que las partes intracelulares están implicadas en el envío de señales a la célula de las que pueden resultar alteraciones de las funciones celulares tales como activación, movimiento o migración, usualmente a lo largo de un gradiente de concentraciones de quimioquinas. Se sabe que algunos receptores de las quimioquinas juegan un papel en la patogénesis o susceptibilidad a las enfermedades infecciosas. El VIH-1 o el VIH-2 utilizan algunos receptores CCP o CXC como cofactores de entrada en la células, el DARC (antígeno de Duffy de los eritrocitos) es un cofactor para la entrada de Plasmodium vivax en los eritrocitos, la resistencia a P. vivax. en la malaria y el VIH, está asociada con una falta de expresión DARC como en el caso del CCR5 con deleción 32.
Factores de Crecimiento
RESUMEN
El desarrollo de los últimos años en las neurociencias básicas y clínicas han demostrado la capacidad regenerativa del sistema nervioso después de lesiones cerebrales, múltiples modelos de daño cerebral han sido utilizados, así como estudios in vitro utilizando cultivo celular, de neuronas, células glíales y células madre.
Las células madre son células totí-potenciales que posterior al nacimiento se localizan en niches (nidos) en prácticamente todos los tejidos, incluyendo el cerebro. La mayor cantidad de localiza en medula ósea, estas a su ves pasan a la sangre y se dirigen a el tejido dañado con el objetivo de repararlo, generando nuevas células.
Varias moléculas juegan un papel fundamental en inducir el desplazamiento de las células madre a la sangre y el desplazamiento de ellas a la región dañada.
Las más importantes son el factor de células madre o SCF por sus siglas en ingles (stem cell factor) y el factor estimulador de colonias de granulocitos o GCSF (granulocyte colony stimulating factor), otras moléculas conocidas como factores neurotróficos y factores de crecimiento también juegan un papel fundamental en la recuperación orgánico-funcional del sistema nervioso y otros tejidos.
Los Factores Neurotróficos, favorecen el desarrollo, la sobre vivencia, crecimiento neurítico, generación de sinapsis y actividad funcional estos eventos son conocidos como progresivos en la
neuroplasticidad.
FGF2
El factor de crecimiento fibroblastico 2 (FGF2,): tiene efecto en las neuronas glutamatérgicas o piramidales de la corteza cerebral y otras regiones del sistema nervioso central, favoreciendo la sobre vivencia , desarrollo y actividad de este tipo de neuronas especialmente en regiones frontales, parietales y temporales de la corteza cerebral. Dado que dichas zonas son fundamentales durante los procesos cognitivos (como darse cuenta, reconocer, analizar, razonar, imaginar, etc.) el FGF2 es eficiente en mejorar la función en problemas de aprendizaje como Dislexia y Déficit de Atención, Retardo Mental, Espectro Autista, Retraso Generalizado del Desarrollo, Síndrome de Down, Parálisis Cerebral y Enfermedades Neurodegenerativas.
Recientemente, múltiples estudios científicos confirman que el FGF2 también es capaz de estimular la neurogénesis en mamíferos adultos (roedores, primates y humanos), por lo que es un útil en inducir la repoblación neuronal en los casos que así lo requieren.
HGF
El factor de crecimiento hepatocitico (HGF): tiene efecto en las neuronas gabaérgicas o inhibidoras del sistema nervioso central, favorece la migración, actividad y desarrollo de este tipo neuronal y es
útil en las patologías en las cuales están reducidas como algunos tipos de Epilepsia, Esquizofrenia, Trastornos de Ansiedad y Bipolares. Los resultados clínicos en dichas patologías mejoría clínica y neurofisiológica significativa.
Esta proteína (HGF) se adjunta con el FGF2, en el tratamiento de patologías generadas por daños en las cuales tanto las neuronas glutamatérgicas y gabaérgicas están afectadas, estas neuronas constituyen más del 95 % de las neuronas de la corteza cerebral y son las generadoras de los microcircuitos o unidades funcionales de dicha corteza cerebral, de donde dependen en gran parte las funciones cognitivas.
BDNF
El factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF): tiene efecto en neuronas serotoninérgicas, las cuales son de especial importancia en la Depresión y en el Trastorno Bipolar, también colaboran en el desarrollo de neuronas dopaminergicas, noradrenergicas y piramidales localizadas en corteza someto sensorial, hipocampo, regiones auditivas, etc. Por lo que es útil en las patologías que se derivan del déficit de los tipos neuronales mencionados y los
circuitos que constituyen
GDNF
El factor neurotrófico derivado de células gliales (GDNF): tiene efecto en las neuronas dopaminérgicas y noradrenérgicas. Estas neuronas se encuentran afectadas en la enfermedad de Parkinson y en el trastorno de Déficit de Atención (inatento, mixto e hiperactivo), también ha demostrado tener efecto neurotrófico en neuronas motoras.
Existen también otras moléculas con efecto neurotrófico como las neurotrofinas (NGF,NT3), somatomedinas o IGFI-II, etc, que juegan papeles muy importantes en la recuperación funcional del SNC. ( sistema nervioso central ).
Diabetes
La Diabetes mellitus representa un grupo de enfermedades de etiologíaheterogénea, caracterizada por hiperglicemia crónica y otras anormalidades metabólicas, que son debidas a la deficiencia del efecto de la insulina.
CLASIFICACIÓN: tanto la etiología, como la forma fisiopatología de inicio, relacionada con el grado de deficiencia del efecto de la insulina, debe ser considerada.
Diabetes tipo 1 se caracteriza por lesiones destructivas de las células beta del páncreas por un mecanismo autoinmune de causa desconocida, se relaciona con linfocitos Th1 y NK (natural killer) que generan una destrucción celular o célula-célula, se piensa desencadenada por una infección viral.
La diabetes tipo 2 se caracteriza por combinacion de una deficiente secreción de insulina y disminución de la sensibilidad a la insulina (resistencia a la insulina).
Categoría 3 incluye dos subgrupos; subgrupo A es la diabetes en que han sido identificadas mutaciones específicas como una causa de susceptibilidad genética, mientras que el subgrupo B es diabetes asociada con otras enfermedades o condiciones patológicas.
Categoría 4 diabetes mellitus gestacional es “cualquier intolerancia a la glucosa desarrollada o detectada durante el embarazo”.
La puesta en escena del metabolismo de la glucosa incluye etapas normales, limítrofe y diabéticas.
La etapa diabética además se clasifica en tres subgrupos; no dependiente de insulina, dependiente de insulina para el control glicémico y dependiente de la insulina para la sobrevivencia.
En cada individuo, estas etapas pueden variar según el deterioro o la mejora del Estado metabólico, espontáneamente o por tratamiento.
DIAGNÓSTICO: La confirmación de la hiperglicemia crónica es un requisito previo para el diagnóstico de diabetes mellitus.
El tipo diabético se define como glucosa plasmática (GP) en ayuno de 7.0 mmol/l (126 mg/dl) o superior.
GP, 2 h después de carga de glucosa (CG) de 75 g de 11.1 mmol/l (200 mg/dl) o superior. GP casual de 11,1 mmol/l (200 mg/dl) también indica tipo diabético.
El tipo normal se define cuando la GP en ayuno está por debajo de 6.1 mmol/l (110 mg/
dl) y 2h después de CG de 7,8 mmol/l (140 mg/dl).
DIABETES MELLITUS TIPO 2.
La diabetes tipo 2 es un desorden endocrinologico que afecta a una gran parte de la población (entre el 6 y 10%).
La causa principal de esta enfermedad es una resistencia progresiva a la acción de la insulina en los tejidos periféricos, seguido por un deterioro en la secreción de insulina (DeFronzo 1997).
El defecto inicialmente detectable es la incapacidad del músculo de responder a niveles normales de insulina circulante (Lillioja et al. 1993; Kahn et al. 1996; DeFronzo 1997).
La resistencia a la insulina en músculo y tejido adiposo y posteriormente en otros tejidos periféricos agrava el metabolismo de carbohidratos y lípidos, normalmente las células beta pancreáticas responden produciendo y liberando a la sangre insulina como respuesta a la elevación de la glucosa en sangre.
La obesidad se asocia invariablemente con resistencia a la insulina.
En la mayoría de los sujetos obesos, los niveles plasmáticos de ácidos grasos libres (AGL) se incrementan y provocan resistencia a la insulina tanto en sujetos diabéticos como no diabéticos
Defectos metabólicos asociados a AGL:
(1) Los AGL inhiben el efecto de la insulina en estimular la captación de glucosa a nivel del transporte o la fosforilación (o ambos).
(2) los AGL inhiben la síntesis de glucógeno. (3) AGL inhiben la oxidación de la glucosa.
Obesos que no tienen una predisposición genética para desarrollar diabetes mellitus tipo
2, pueden compensar la resistencia a la insulina elevándola, pero no el diabético tipo 2.
El concepto actual es que la resistencia a la insulina asociada a la obesidad es compensada por un incremento en la masa celular beta e incremento en la producción de insulina.
La falla en este incremento de la masa y producción, genera la diabetes tipo 2. También se ha observado que la hiperglicemia e hiperlipidemia cronicas
contribuyen a esta disfunción induciendo muerte y reducción de la masa celular
beta.
La reducción de los AGL debe ser una meta fundamental en el tratamiento de la diabetes y la obesidad.
La IGF 1 (un factor de crecimiento que revisaremos mas adelante) y niveles adecuados de glucosa inducen mitosis o reproducción de las células beta y los AGL inhiben este efecto.
Además cuando se estudian grupos de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 se detecta una disminución en los niveles sericos de la IGF1 mencionada, comparada a controles sanos.
Esta IGF1 se produce principalmente en el hígado como efecto de la hormona de crecimiento (HC) y se ha demostrado alteraciones en el efecto de la HC en la capacidad de estimular al hígado en la producción de la IGF1, esta disfunción se puede asociar a diferentes alteraciones de las células hepáticas o hepatocitos, como alteración en la estructura o numero del receptor a la HC, o defectos intracelulares en las cascadas bioquímicas posteriores a la fijación de la HC a su receptor.
Esto produce alteraciones muy importantes en el metabolismo de los lípidos asociado a función hepática.
La HC llega a elevarse hasta 4 veces por arriba de valores normales y se genera resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa e incremento en los ácidos grasos libres circulantes.
Se observa una marcada esteatosis hepática como resultado de un incremento en la síntesis de triglicéridos y deficiente flujo.
En estas condiciones los niveles sericos de la IGF1 están disminuidos, la administración exógena de esta IGF1 logra corregir los valores elevados de la HC, pero no corrigen la esteatosis hepática, requiriendo de otros factores que expresan efecto trofico en hepatocitos como el HGF o factor de crecimiento de hepatocitos.
PRODUCCION Y MANTENIMIENTO DE LA MASA CELULAR BETA DEL PANCREAS.
Es un proceso altamente regulado manejado por mecanismos que están activos en los momentos del desarrollo, para conocerlo mejor se estudian periodos de la generación de dichas células beta en estadios embrionarios y fetales y periodos adultos en los que las necesidades de insulina son mayores como el embarazo.
Estos mecanismos incluyen reproducción de las células beta a célula beta
Hipertrofia de las células beta, formación o generación de nuevas células beta a partir de células madre o epiteliales localizadas en los canalículos pancreáticos y regulación sobre la muerte celular beta o apoptosis.
Todos estos procesos en forma conjunta determinaran el numero final de la masa celular beta.
La producción masiva se da en los estadios finales del embarazo e iniciales después del nacimiento, posterior a esto la generación depende mayormente de replicación célula a célula beta.
La IGF-I incrementa la replicación de células beta pre-existentes de páncreas in vivo.
El HGF y la betacelulina por separado y en forma conjunta incrementan la generación de células beta a partir de células epiteliales de ductos pancreáticos, además de incrementar también la reproducción de las células beta pre-existentes, los 3, IGF1, HGF Y betacelulina disminuyen la apoptosis o muerte de las células beta.
Estos efectos son de suma importancia para mantener la masa celular beta, la cual se pierde inicialmente en la diabetes mellitus tipo 1 y en estadios avanzados también en la tipo 2, esta masa celular beta es la productora de la insulina a partir de la proinsulina, la cual da origen tambien al péptido C el cual es liberado en cantidades equimolares a la insulina, durante largo tiempo se considero que carecía de actividad biológica , sin embargo actualmente ha demostrado tener efectos fundamentales y su disminución favorece la progresión de la fibrosis, este inhibe al TGF-B el cual es pro-fibrotico, este péptido C protege contra el desarrollo de las complicaciones microvasculares especialmente en la diabetes mellitas tipo 1 donde su secreción y la de la insulina disminuyen. También mejora la neuropatía y las alteraciones glomerulares. Por lo anterior incrementar o normalizar la producción de insulina y del péptido C es fundamental para evitar o disminuir las complicaciones en la diabetes mellitus.
Por otra parte el HGF muestra también efectos fundamentales en la regulación inmunológica, esto es de primordial importancia en la diabetes tipo 1 ya que la destrucción celular beta se genera por ataque autoinmune, donde existen alteraciones de tanto de agresión célula-célula como inflamación, este HGF disminuye la inflamación disminuyendo la expresión de la il1b, il6 e incrementando a la il 10 y también disminuye el ataque por linfocitos .
Estudios realizados utilizando al HGF, GCSF e IGF1 en modelos de diabetes mellitus inducida por estreptozotocina han demostrado mejorar, los niveles de glucemia, insulina y peso corporal, así como sobrevivencia.
En humanos la combinación de HGF, IGF1, GCSF y betacelulina ha mostrado mejorías significativas, tanto en los niveles de glucemia, como insulina y hemoglobina glicosilada (HbAc1), disminuyendo también las complicaciones como nefropatías, neuropatías y niveles de lípidos en sangre.
Envejecimiento citocinas y factores de crecimiento
Generalidades.
El envejecimiento o senescencia es el conjunto de modificaciones morfológicas y fisiológicas que aparecen como consecuencia de la acción del tiempo sobre los seres vivos, en este proceso existe una disminución de la capacidad de adaptación en cada uno de los órganos aparatos y sistemas, así como de la capacidad de respuesta a los agentes lesivos que inciden en el individuo.
El envejecimiento de los organismos y particularmente el nuestro como especie humana, ha sido motivo de preocupación desde hace años. Nuestra expectativa de vida ha aumentado significativamente en los últimos años y este hecho ha acrecentado al problema de los efectos que acompañan al envejecimiento.
Con el envejecimiento, comienza una serie de procesos de deterioro paulatino de órganos y sus funciones asociadas.
Muchas enfermedades, como ciertos tipos de demencia, enfermedades articulares, Metabólicas, cardiacas y algunos tipos de cáncer han sido asociados al proceso del envejecimiento.
La investigación a nivel celular de este proceso ha recibido especial atención. Uno de los hallazgos relevantes es que las células normales están programadas para un número determinado de rondas divisionales.
Cada cromosoma posee en sus extremos una serie de secuencias altamente repetitivas y no codificantes denominadas telómeros. Debido al mecanismo de replicación de las células, estos telómeros se van acortando con las sucesivas divisiones. Esto se ve atenuado por la existencia en algunas células de una enzima llamada telomerása la cual incrementa la longitud telómerica en el proceso replicativo y evita su acortamiento, permitiéndole a la célula continuar replicándose.
Sin embargo, la actividad telomerica finalmente no es suficiente y este acortamiento progresivo de los telómeros cromosómicos, cuando llega a cierto nivel, gatilla mecanismos genéticos que conducen a la muerte celular.
Por esta razón se ha asociado a este acortamiento telómerico con el proceso de envejecimiento celular. De esta forma, el largo de los telómeros, representaría una especie de reloj genético que
determinaría el tiempo de vida de las células.
Características Generales del Envejecimiento Humano.
Aunque los caracteres externos del envejecimiento varían de una raza a otra, y de una persona a otra, se pueden citar algunas características generales del envejecimiento humano:
• Pérdida progresiva de la capacidad visual y auditiva: Síntomas que conducen a la presbicia, presbiacucia, miopía, cataratas, etc.
• Pérdida de la elasticidad muscular.
• Pérdida de la agilidad y capacidad de reacción refleja.
• Degeneración de estructuras óseas: aparición de deformaciones asociadas a eventos como osteoartrosis, osteoporosis, artritis reumatoide.
• Aparición de demencias seniles: como Alzheimer, enfermedad multi infarto, parkinson.
• Pérdida de la capacidad de asociación de ideas , memoria, atención y aprendizaje.
• Distensión creciente de los tejidos de sostén muscular por efecto de la gravedad terrestre
(caída de los senos en la mujer, pérdida de la tonicidad muscular).
• Pérdida progresiva de la fuerza muscular y de la vitalidad.
• Aumento de la tensión arterial.
• Disminución en la capacidad inmunitaria frente a agentes patógenos como virus, bacterias y hongos.
• Disminución del colágeno y elastina de la piel con la consecuente aparición de arrugas.
• Pérdida progresiva de los sentidos del gusto y de la audición.
• Pérdida progresiva de la libido, disminución de la espermatogénesis, en el hombre;
menopausia, en la mujer, etc.
Teorías Históricas Acerca de la Vejez.
Teoría del Desgaste de Organos y Tejidos.
Se relaciona con el ritmo de vida, que dice que las células del cuerpo se estropean conforme pasa el tiempo . Se conoce que las personas que viven forzando su cuerpo o que tienen una forma de vida poco saludable, viven menos tiempo. Los radicales libres serían unas de las sustancias responsables del desgaste de las células y estos se producen en cantidades mayores con algunos estilos de vida nocivos, sobre todo en las mitocondrias.
Los genes que codifican a las Sirtuinas son fundamentales para reparar el ADN y regular la actividad tanto de proteínas como genes lo cual permite la regulación de la expresión y actividad geno-proteica.
Teoría de la Intoxicación por Sustancias Intrínsecas.
También se llama teoría de la autointoxicación. Durante la vida se acumulan sustancias de desecho en el interior o exterior de la célula como la lipofucsina y otros pigmentos, creatinina, colesterol, en las placas de ateroma que son productos del metabolismo, celular.
Teorías Orgánicas.
Teoria Inmunologica.
Está basada en dos fenómenos principalmente:
El sistema inmune disminuye su función convirtiendo a las personas mayores más vulnerables a las infecciones y canceres. Alteraciones en la regulación de la respuesta inmune conlleva a el aumento de autoinmunidad con la edad, aquí el sistema inmune no distingue entre sustancias propias y extrañas al organismo, facilitando la aparición de las enfermedades autoinmunes.
Teoría Neuroendocrina.
El sistema nervioso y el sistema endocrino (sistema neuroendocrino), al igual que el sistema inmunológico se encargan de la homeostasis del organismo para adaptarse a los cambios del medio ambiente y mantener la supervivencia. Este eje neuroendocrino se altera con la edad y favorece la aparición de múltiples enfermedades.
Teoria de los Radicales Libres.
La producción de energía en nuestras células, esencial para mantener las funciones vitales, tiene lugar en el interior de las mitocondrias. Durante este proceso se generan especies reactivas del oxígeno (ERO, en inglés ROS, de reactive oxygen species) que son compuestos moleculares inestables, extremadamente reactivos, que alteran todos los componentes celulares (ácidos nucleicos, proteínas y lípidos).
Se ha calculado que cada molécula de ADN contenida en cada una de nuestras células es objeto de
10,000 ataques por día por parte de los radicales libres.
El ADN contenido en el interior de las mitocondrias está más expuesto que el del núcleo, ya que está más próximo a la fuente de los ERO y a la vez menos protegido, al carecer de histonas. Puesto que el ADN mitocondrial codifica sobre todo para componentes de la maquinaria de producción de energía, estos componentes acumulan alteraciones que contribuyen a disminuir su funcionalidad, lo que produce una disminución en la producción de energía (ATP).
Cuando la producción de ATP disminuye por debajo de cierto umbral, la célula se vuelve incompetente, lo que desencadena el proceso de muerte celular por apoptosis, esto disminuye el número de células y contribuye al proceso del envejecimiento.
Prevencion del envejecimiento:
Estrategias en la prevencion del envejecimiento humano.
Aunque el proceso del envejecimiento es una consecuencia inevitable de la vida, si existen opciones que permiten enfrentarlo, reducir sus consecuencias e incrementar el periodo vital, así como mantener funciones orgánicas más adecuadas.
En los últimos años se ha dado un incremento significativo en el conocimiento de los aspectos biológicos y fisiológicos que se afectan durante el envejecimiento humano.
En general las estrategias se dirigen a:
1).- Evitar los daños o lesiones a la célula y sus componentes, luego 2).- Reparar las lesiones que se generarón y no pudierón ser evitadas.
3).- Amplificar la capacidad de división celular la cual esta en general limitada por los telomeros y en ultimo punto 4).- Activar a las células madre (stem cells) a que generen nuevas células para
repoblar a los tejidos que las perdieron.
1.1).- Existen tanto factores extrínsecos como intrínsecos , en general el envejecimiento celular se desencadena por acumulación gradual de daños a proteínas, ADN y otras moléculas, generalmente por radicales libres, luz ultravioleta, otros mutágenos y alteraciones que afectan a la estructura del ADN.
Las alteraciones que sufre el ADN dañan la función de la célula generando el envejecimiento y otras enfermedades.
Un punto importante son las reacciones oxidativas que ocurren usualmente en el organismo, estas generan radicales libres que causan las lesiones ya mencionadas.
Estos radicales libres son llamados en general especies reactivas de oxigeno (ROS)
Los daños generalmente conducen a la mutilación o acetilación del ADN y proteínas relacionadas y favorecen la programación a la muerte celular (apoptosis).
Estos daños deben de ser prevenidos antes de que ocurran y aunque existen una amplia variedad de moléculas con efecto antioxidante que las bloquean, después de observaciones prolongadas en grupos grandes de pacientes, los mas confiables son la vitamina C y E, estos evitan los daños que generan las especies reactivas y así al reducir los daños, se reduce la muerte y el envejecimiento celular.
2.1).- Reparar las lesiones generadas al ADN, histonas y otras proteínas, implica la actividad de genes reguladores que codifican a las SIRTUINAS.
Las Sirtuinas comprende a una familia de proteínas bien conservadas a través de la evolución que están presentes prácticamente en todos los seres vivos, en los humanos hay 7 conocidas, todas ellas tienen la función de des-acetilar proteínas o ADN afectado por el estrés oxidativo y otros tóxicos esto permite reparar las lesiones al ADN y mantener funcional a la célula evitando su muerte y envejecimiento.
Las sirtuinas se localizan especialmente donde existe ADN, en el núcleo y las mitocondrias, solo una de ellas en el citoplasma. También se conocen como histona des acetilasas, aunque se ha demostrado que también des acetilan a otras proteínas.
Las Sirtuinas son fuertemente afectadas por los cambios medio ambientales, esta regulación epigenética incluye especialmente a el ayuno o restricción calórica, ejercicio físico, alcohol, fumar, exposición al frió, estrés oxidativo, compuestos de plantas como el resveratrol y otros polifenoles y melatonina.
Restricción Calórica.- Hay evidencias fuertes de que el ayuno o reducción en la cantidad de alimento, activa a las sirtuinas y la consecuencia se refleja en un aumento de el periodo vital, es decir retarda el envejecimiento y la muerte.
Ejercicio.- Se ha demostrado que el ejercicio físico incrementa la actividad de las sirtuinas, también se demuestra que el exceso de ejercicio no alarga el tiempo de vida o periodo vital. Se considera que lo ideal es hacer ejercicio sin exceso, también se observa que la ausencia de ejercicio disminuye la actividad de las sirtuinas y el periodo vital, favoreciendo el envejecimiento y la muerte. Se sugiere que todo con medida, es el ejercicio necesario pero no en exceso.
El exceso de ejercicio se considera como estrés y este disminuye la vida y la capacidad regenerativa , también incrementa la perdida o muerte celular.
Alcohol.- Aquí los resultados son contradictorios unos experimentos indican que se incrementa la actividad de las sirtuinas y otros que disminuye su expresión cuando se administra alcohol en animales de experimentación, probablemente dependa de el tipo, ya que el vino ha demostrado el incremento de la actividad de las sirtuinas, aunque también este (el vino) contiene al resveratrol, el cual demuestra incrementar la actividad de las sirtuinas, por lo que podría ser un efecto no del
alcohol sino del resveratrol, la cerveza por su parte también incrementa la actividad en las sirtuinas. Resveratrol.- Este polifenol incrementa la actividad de las sirtuinas en varios tejidos, entre ellos el tejido adiposo, músculo, hígado, cerebro, células beta de páncreas, piel, músculo cardiaco, riñón , pulmón, etc.
Finalmente se concluye que la activación de las sirtuinas ayudan a reparar las lesiones a histonas , consecuentemente ADN y a otras proteínas, esta reparación permite evitar la muerte y mejorar la función celular, lo que finalmente se refleja en mejor salud y una vida más larga.
3.1).- Amplificación de la capacidad de división celular.
En los últimos años se ha subrayado la importancia de los telómeros en el envejecimiento. Los telómeros son secuencias de ADN que se encuentran al final de los cromosomas eucarióticos en las células somáticas. Durante la replicación de la célula, los telómeros son protegidos por la enzima telomerasa, una enzima ribonucleoproteínica que añade la secuencia de telómeros TTAGGG al final del cromosoma. En ausencia de telomerasa, los telómeros se van acortando en cada división celular. La pérdida de la región distal de los telómeros se correlaciona con el declive del ciclo proliferativo de las células, tanto in Vitro como in vivo.
Existen serios argumentos que sugieren que el acorta-miento de los telómeros y la reactivación de la telomerasa constituyen factores importantes del envejecimiento.
En general las células somáticas no expresan a la telomerasa, por lo que su división esta limitada, sin embargo se ha demostrado que en las células madre (stem cells) la telomerasa es muy activa, por lo que no experimentan en el mismo grado la limitación en la capacidad de generar nuevas células.
Reactivacion de la Telomerase.
Estudios realizados en modelos experimentales de ratón (TERT-ER) donde se reactiva a la telomerasa han demostrado que los telomeros se extienden de nuevo y que se reducen los daños al ADN, se reasume la capacidad de proliferación celular y se eliminan los fenotipos de degeneración en múltiples tejidos y órganos incluyendo testículos, bazo, intestino, etc.
De una manera notable la reactivación de la telomerasa somática revierte la neurodegeneración restaurando la proliferación de progenitoras neuronales y originando neuronas y oligodendrocitos nuevos.
La telomerasa se ha relacionado con funciones celulares que incluyen la homeostasis de los telomeros, estabilidad genómica y proliferación celular. Las investigaciones que analizan la vía que activa estas funciones han demostrado una estrecha relación de la Telomerasa y el factor de crecimiento fibroblastico 2 (FGF2), la activación o efecto de cualesquiera de los dos se releja en una alta resistencia al daño del ADN y favorece la proliferación celular y evita la muerte celular o apoptosis.
Otros factores de crecimiento que han demostrado activar a la telomerasa y así evitar la muerte celular y favorecer la proliferación son el BDNF y el IGF1 y al parecer otros factores de crecimiento tienen esta función.
Estudios realizados en daño cerebral y medula espinal mostraron que el BDNF incrementa la actividad de la telomerasa y que las neuronas de la medula espinal se vuelven más resistentes a la muerte o apoptosis.
La relación de la IGF 1 y telomerase se ha observado en estudios cardiacos, donde hay estrecha relación de la IGF 1 y las células madre localizadas en corazón y entre ambos generan un potencial elevado en la regeneración de músculo cardiaco.
Este factor IGF-1 ha demostrado que disminuye sus niveles en el envejecimiento y que cuando se administra en animales y o humanos viejos incremental la masa muscular, disminuye el tejido
adiposo, mejora la función inmunológica , mejora el aprendizaje y la memoria, además mejora la función cardiovascular, también mejora o disminuye la sordera del anciano o presbiacusia. La IGF-I pertenece a una familia de péptidos que juegan un papel clave a en el desarrollo tardío de el sistema nervioso central. Las mutaciones del gen que la codifican generan una profunda sordera , pobre crecimiento y retardo mental con alteraciones cocleares y severa sordera neurosensorial.
La presbiacusia es una perdida auditiva relacionada al envejecimiento y se ha observado tanto en animales como humanos que el envejecimiento se acompaña de un descenso en los niveles de IGF
1, varios estudios han correlacionado este descenso con la sordera del anciano o presbiacusia mencionada, por lo que la IGF 1 puede disminuir este problema y además mejorar funciones cognitivas como la memoria.
La IGF 1 tambien proteje a las neuronas de la excitotoxicidad (epilepsia) y mejora la producción de condroblastos y formación de colagena tipo II en el cartilago articular, por lo que mejora y previene el avance la osteortritis.
4.1).- Cuando disminuye la capacidad de replicación en las células somáticas, aparece la hipotrofia del tejido, es decir el numero de células vivas y funcionales disminuye incluso al grado en que la función del tejido u órgano es claramente deficiente, en este punto aparecen las enfermedades ligadas al envejecimiento, como diabetes mellitas tipo II, enfermedad articular degenerativa (osteoartritis) demencias, parkinson, problemas cardiovasculares, etc. Para prevenir llegar hasta este punto de deterioro se aconseja a aplicación oportuna de los 3 puntos anteriormente revisados y anexar a las citoquinas hematopoyéticas y algunos factores de crecimiento que movilizan a las células madre de sus nichos (niches) donde están almacenadas, esto niches están localizados prácticamente en todos los tejidos y en grandes cantidades en la medula ósea. Estas células madre bajo el estimulo de las citoquinas y factores, migran hacia los tejidos afectados y empiezan a generar nuevas células que permiten reemplazar a las perdidas, lo cual disminuye la atrofia y mejora la función del tejido u órgano.
Las células madre son células totí-potenciales que posterior al nacimiento se localizan en los niches mencionados en prácticamente todos los tejidos, entre las moléculas que juegan un papel fundamental en inducir el desplazamiento de las células madre a la sangre y el desplazamiento de ellas a la región dañada. Las más importantes son el factor de células madre o SCF por sus siglas en ingles (stem cell factor) y el factor estimulador de colonias de granulositos o GCSF (granulocyte colony stimulating factor), otras moléculas conocidas como factores neurotróficos y factores de crecimiento también juegan un papel fundamental en la recuperación orgánico-funcional del sistema nervioso y otros tejidos.
La conjunción de todos los puntos previamente mencionados permite obtener los mejores resultados en la prevención del envejecimiento y las enfermedades que lo acompañan.
El DERMATROF es un producto diseñado para contribuir a la regeneración de la piel.
El deterioro de la piel o envejecimiento esta relacionado con factores internos y externos, el principal de los factores externos es el sol por la radiación ultravioleta, la cual produce daños en el DNA, afectando a las células madre o germinativas que se localizan en el estrato basal y que son las responsables del reemplazo celular, si este reemplazo disminuye aparece la hipo o atrofia de la piel, también el sol es necesario para la salud, por las síntesis de la vitamina D. Entre los factores internos, la nutrición juega un papel fundamental y se relaciona con los nutrientes y vitaminas necesarias para la generación y mantenimiento de la piel, otros factores internos son las especies reactivas de oxigeno que generan el estrés oxidativo, incrementando la destrucción celular, por otra parte la inflamación también aumenta la perdida de la piel por la inducción a la apoptosis (muerte
celular programada) inducida por las ínter leucinas IL1B Y IL6, otro factor importante es el acortamiento de los telomeros en los cromosomas lo cual produce un limite a el numero de reproducciones de las células, todos estos factores interactúan para llevar finalmente al envejecimiento de la piel.
Las arrugas son causadas por alteraciones relacionadas a la perdida de laminina 5, fibronectina, colágena IV y nidogen, estas moléculas están localizadas en la membrana basal y son las responsables de la flacidez y generación de arrugas, otros elementos fundamentales son la elastina y glicosaminoglicanos.
La regeneración de la piel debe contemplar la estructura de la misma, aquí deben incluirse la epidermis, la dermis y la hipodermis o tejido celular subcutáneo, cada una de ellas es fundamental en el proceso regenerativo y funcional de la misma.
La epidermis se compone en su mayoría por queratinocitos, y melanocitos además hay células de Langerhans y linfocitos, que se encargan de dar protección inmunológica, dentro de los estratos o capas de la epidermis esta el ESTRATO GERMINATIVO el cual se compone de una capa de células cilíndricas bajas o cúbicas aquí es donde se localizan los niches o nidos de las células madre que al reproducirse van formando a las nuevas células de la epidermis o queratinocitos, estas están ancladas a la membrana basal por uniones hemidesmosómicas.
La base de la regeneración de la epidermis radica en incrementar la reproducción de estas células básales, los mecanismos naturales en este proceso dependen de los factores de crecimiento HGF (hepatocitico) y IGF1 (o somatomedina c), muchos otros como el epidérmico (EGF) y el keratinocitico ,se pensó eran los mas importantes en este proceso pero múltiples investigaciones concluyeron que los únicos fundamentales son el HGF y el IGFI, estos dos factores incrementan la generación de nuevas células a partir de las células madre localizadas como ya se dijo en el estrato germinativo.
Los otros estratos, granuloso, lúcido y corneo se forman por los queratinocitos generados en el estrato germinal y van acercándose cada vez mas a la superficie, experimentando cambios morfológicos, finalmente terminando en el estrato corneo. Este está formado por hileras aplanadas y muertas de células, compuestos mayormente por queratina, la cuales descama diariamente.
La dermis es una capa profunda de tejido conjuntivo en la cual se tienen la peculiaridad de la abundancia de las fibras de colágeno y elásticas que se disponen de forma paralela y que le dan a la piel la consistencia y elasticidad característica del órgano. Histológicamente se divide en 2 capas: Estrato papilar: compuesto por tejido conectivo laxo, fibras de colágeno tipo III, y asas capilares. Estrato reticular: compuesto por tejido conectivo denso, fibras de colágeno tipo I, fibras elásticas, en donde se encuentran microscópicamente mastocitos, reticulocitos y macrófagos. En su porción inferior se observa una capa de músculo liso que conforma al músculo piloerector. En la piel facial existe musculatura de tipo estriado en donde hay fijación de los músculos de la mímica en la dermis.
En la dermis se hallan los siguientes componentes:
Folículo piloso. Músculo piloerector. Terminaciones nerviosas aferentes (que llevan información). Glándulas sebáceas y Glándulas sudoríparas. Vasos sanguíneos y linfáticos.
La dermis es 20-30 veces más gruesa que la epidermis. En ella se encuentran los anexos cutáneos, que son de dos tipos: córneos (pelos y uñas) y glandulares (glándulas sebáceas y sudoríparas).
Esta capa es fundamental en la flacidez, siendo fundamental el Factor de crecimiento derivado de las plaquetas, así como el FGF2 o factor de crecimiento fibroblastico 2, los cuales favorecen la generación y función de los fibroblastos, los cuales a su vez producen a los diferentes tipos de fibras colágenas y elásticas y contribuyen a evitar y disminuir la flacidez.
Tejido Celular Subcutáneo.
Compuesto de tejido conjuntivo laxo y adiposo, lo cual le da funciones a la piel de regulación térmica y de movimiento a través del cuerpo. Los componentes propios que integran al tejido subcutáneo son: Ligamentos, Nervios, Grasa, Vasos sanguíneos y linfáticos.
Las ultimas dos capas mencionadas (dermis y celular subcutáneo) están muy vascularizadas y son muy importantes para la nutrición de la piel que depende directamente de la calidad de la circulación sanguínea, para mejorar esta función se ha demostrado que el factor de crecimiento mas importante es el EVGF o factor de crecimiento vascular endotelial, el cual contribuye a generar células endoteliales y formación de capilares, junto con el FGF2 ya mencionado, la actividad de las células endoteliales es fundamental, ya que ellas generan al factor de células madre o SCF (STEM CELL FACTOR), el cual incrementa la formación de todos los tipos celulares que conforman la piel a partir de niches localizados tanto en tejido celular subcutáneo como dermis y estrato basal de epidermis.
Las células madre localizadas en el tejido celular subcutáneo , tienen la misma constitución que las células madre de la medula ósea y son también fundamentales para la regeneración de la piel, además de generar cualesquier tipo de célula mencionada, también producen a los factores HGF, PDGF, VEGF Y IGF I. estos como ya mencionamos son indispensables y en forma conjunta con el SCF y el GCSF o factor estimulador de colonias de granulocitos, los cuales incrementan la movilización de células madre tanto de medula ósea como de las células madre localizadas en los niches de la piel conforman un efecto sinérgico que permite lograr los mejores efectos en la regeneración de la piel.
Dado que la aplicación es tópica, y que la constitución proteica de estas moléculas no les permite atravesar la capa cornea, es indispensable la exfoliación, por lo que el peeling y aplicación subsecuente de cremas exfoliantes es básica, ya que al retirar la capa cornea, los factores mencionados se exponen directamente a las células vivas, las cuales las fijan por receptores específicos o de alta afinidad y las trasportan vía activa por receptosomas hasta las capas mas profundas de la piel.
El tiempo para que los resultados sean apreciables es mayor a 2 meses, ya que aunque la piel es de los tejidos de recambio rápido, requiere de este tiempo para tener una modificación significativa.
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La epilepsia es uno de los problemas neurológicos mas comunes a nivel mundial. Se estima que aproximadamente 2 millones de personas en los Estados Unidos tienen epilepsia y que el 3% de las personas en la población general tendrán epilepsia en algún periodo de su vida. [1] En años recientes, se han hecho avances importantes en el diagnostico y tratamiento. [2] Sin embargo, la comprensión de los mecanismos celulares y moleculares por los cuales se desarrolla la epilepsia es aun incompleta.
Clasificación de la epilepsia.
El termino epilepsia abarca un numero diferente de síndromes cuya característica cardinal es una predisposición a crisis recurrentes sin provocación. Aunque se pueden clasificar crisis especificas de
acuerdo a sus características clínicas (eje. Crisis complejas parciales y crisis generalizadas tónico- clónicas), los síndromes epilépticos también pueden ser clasificados de acuerdo al tipo de crisis, la presencia o ausencia de anormalidades neurológicas o del desarrollo, y resultados electroencefalográficos (EEG). Por ejemplo, el síndrome de epilepsia mioclónica juvenil se caracteriza por la aparición de crisis mioclónicas, generalizadas tónico-clónicas y en menor frecuencia crisis de ausencia en adolescentes que tienen un nivel normal de intelecto, con resultados electroencefalográficos de descargas rápidas del tipo punta onda y poli puntas.
Los síndromes epilépticos caen en dos categorías muy amplias: generalizadas o parciales ( o relacionados a la localización). En epilepsias generalizadas, el tipo predominante de crisis comienza simultáneamente en ambos hemisferios cerebrales. Muchas formas de epilepsia generalizada tienen un componente genético muy fuerte; en la mayoría, la función neurológica es normal. En epilepsias parciales las crisis tienen su origen en uno o mas focos localizados en el sistema nervioso central (SNC), aunque pueden propagarse e involucrar a todo el cerebro. Se cree que la mayoría de las epilepsias parciales son el resultado de agresiones al SNC, pero en alguno casos la naturaleza de la falla nunca ha sido identificada.
Mecanismos de Epilepsias Generalizadas. Crisis de Ausencia.
Las crisis de ausencia de la infancia son un síndrome epiléptico generalizado que comienza entre los 4 y 8 años de edad con crisis de ausencia y, muy raramente, con crisis generalizadas tónico- clónicas. Durante una crisis de ausencia, el paciente fija la mirada y detiene su actividad normal por algunos segundos, regresando inmediatamente a la normalidad sin tener alguna memoria de el evento. Como estas crisis pueden ocurrir cientos de veces al día, es muy común que se les de un diagnostico de déficit de atención o de ensoñación. Existe un patrón típico en el EEG de tres descargas generalizadas por segundo del tipo punta onda en crisis de ausencia de la infancia.
Durante muchos años el origen anatómico de las crisis de ausencia y los patrones electroencefalográficos que las acompañan han sido debatidos. Los resultados de algunos experimentos soportan las hipótesis que las crisis de ausencias originan en el tálamo. Por otra parte, se ha sugerido que la corteza cerebral por si misma puede ser el origen primario de esas convulsiones. Mas recientemente se cree que los mecanismos que las generan involucran una alteración en el circuito entre el tálamo y la corteza cerebral. Tres poblaciones neuronales están involucradas en este circuito: las neuronas de relevo talámicas, neuronas reticulares talámicas, y las neuronas piramidales corticales y alteraciones de este circuito para varios autores son la causa para este tipo de epilepsia. Otros datos sugieren que los canales de calcio tipo T pueden ser los principales culpables. Otros resultados dan énfasis a la importancia de la alteración de la función en los receptores para el GABA. Así mismo, la combinación de los factores mencionados puede estar involucrada, incluyendo cambios en la modulación del tallo cerebral. Estos conceptos ayudan a explicar el éxito del tratamiento farmacológico con Ethosuximida, el cual es útil únicamente en este tipo de epilepsia y su mecanismo de acción aparentemente es porque causa un bloqueo de los canales de calcio tipo T. Por otra parte de ha estudiado el efecto de la vigabatrina en diferentes modelos experimental animales de epilepsia tipo ausencia con descargas punta onda. Los resultados mostraron que los niveles de GABA incrementar de acuerdo a lo esperado y que el sitio mas activo
fue el núcleo de relevo del tálamo contribuyendo a disminuir el inicio como a detener la actividad convulsiva sugiriendo que las neuronas gabaérgicas de el núcleo del tálamo mencionado están involucradas activamente en la terminación de la actividad punta onda lenta. Por otro lado evidencias recientes sugieren que los cambios en la inhibición sináptica durante la epilepsia del lóbulo temporal son resultado de la muerte selectiva o alteración de las interneuronas en campos o regiones especificas del hipocampo.
Epilepsias generalizadas asociadas con mutaciones de canals ionicos:
La mayoría de las epilepsias generalizadas tienen patrones complejos heredo familiares. Se han detectado mutaciones en genes que codifican las proteínas de los canales iónicos.
Mecanismos de la epilepsia parcial. Epilepsia Mesial del lóbulo temporal.
Las crisis parciales son las mas comunes en los adultos, a menudo se asocian con traumas craneoencefálico y tumores, la mas prevalente de estas crisis parciales complejas están relacionadas con el lóbulo temporal Mesial. Varios estudios electro fisiológicos han demostrado claramente el inicio ictal en estructuras de el lóbulo temporal Mesial, tales como hipocampo, amígdala y corteza para-hipocámpica. La resección quirúrgica de estas areas usualmente abole las crisis convulsivas. Las convulsiones pueden iniciar con alucinaciones olfatorias o gustatorias y sensaciones epigástricas o síntomas psíquicos tales como deja vú o despersonalización. Una vez que la crisis progresa puede pasar a perdida de la conciencia y el paciente puede hablar ininteligiblemente, con la mirada perdida o exhibir automatismos en labios y manos. Cuando se hace una resección quirúrgica en estos pacientes lo más común que se detecta es esclerosis hipocámpica, existiendo una perdida selectiva de neuronas en el hilus dentado y el campo celular piramidal con relativa preservación de las células granulosas del giro dentado. La gliosis que acompaña a la perdida neuronal causa una retracción y endurecimiento del tejido. Los cambios mejor descritos son el crecimiento de las fibras musgosas de las células granulosas dentadas. El crecimiento de estas fibras musgosas que provienen de las células granulosas pueden llegar a conectar a las células granulosas vecinas resultando en un circuito excitatorio recurrente. Las células musgosas proveen una retroalimentación excitatoria a las inter neuronas GABAérgicas y la pérdida de las conexiones de estas con las GABAérgicas remueven la inhibición de esta región en el giro dentado generando la híper excitabilidad, y afectando la actividad de las interneuronas inhibidoras. Por otra parte estas regiones son especialmente vulnerables a los daños cerebrales como hipoxia y traumas. Así mismo las nuevas neuronas generadas en el giro dentado pueden integrarse en circuitos anormales.
También se ha sugerido que una perdida de neuronas GABAérgicas en el subiculum esta implicada en la epilepsia del lóbulo temporal. Evidencias clínicas y experimentales sugieren que el subiculum juega un papel importante en el mantenimiento de la epilepsia del lóbulo temporal y una disminución en el número y actividad de estas neuronas GABAérgicas se ha observado en diferentes modelos experimentales, sugiriendo que dicho déficit favorece la aparición de la epilepsia.
Se ha demostrado recientemente que las lesiones cerebrales afectan principalmente a las neuronas inhibidoras o GABAérgicas y que la regeneración neuronal, tanto en numero, como en dendritas y sinapsis, es considerablemente mas rápida en las neuronas excitadoras glutamatérgicas que en las inhibidoras GABAérgicas generando al final de la regeneración un predominio de neuronas excitadoras sobre inhibidoras que contribuyen a la epileptogénesis.
Malformaciones Corticales.
Un área que se esta expandiendo rápidamente en la investigación de la epilepsia es el estudio de malformaciones en el desarrollo de la corteza cerebral. Estas malformaciones pueden generar displasias microscópicas hasta anormalidades globales como la lissencefalia (cerebro liso) o bandas sub corticales heterotópicas (doble corteza) y pueden ser clasificadas como enfermedad de la proliferación neuronal o de la organización cortical y estas malformaciones frecuentemente se relacionan con epilepsia.
Se ha demostrado que variantes en la forma de el hipocampo son mas frecuentes en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal que en los individuos sanos sugiriendo que alteraciones del neuro desarrollo de esta región se asocian con esta condición.
Las heterotopías de la substancia gris son malformaciones bien definidas de la corteza que a menudo se asocian con epilepsia severa. Estos defectos se han relacionado con genes que incluyen al DCX y FLN1 que influyen la migración radial de las células post-mitóticas de la zona ventricular a la placa cortical y también una proporción de interneuronas corticales o gabaérgicas que emanan de la eminencia ganglionar del telencéfalo ventral. Los estudios morfológicos de estas heterotopías han mostrado que la densidad de las interneuronas es muy similar a la de la corteza sana pero dichas interneuronas muestran menos organización y mala orientación ya que se distribuyen al azar, en vez de tener la distribución observada en la corteza sana concluyéndose que las interneuronas dentro de la heterotopía probablemente emergen de la zona ventricular pero con organización local anormal que influye o favorece la epileptogéneisis de dicha lesión. Estas alteraciones genéticas mencionadas se han relacionado con alteraciones en la generación adecuada y funcionamiento de los circuitos durante el desarrollo cerebral, lo cual requiere de tiempos precisos de migración y diferenciación celular. La disrupción de este desarrollo puede generar enfermedades neurológicas y psiquiátricas.
Los circuitos neuro corticales dependen muy especialmente de la interneuronas GABAérgicas inhibitorias, las cuales migran de fuentes sub corticales ya mencionadas. Se ha demostrado que el factor de crecimiento hepatocítico favorece la migración de dichas interneuronas y una disminución de los niveles del HGF generan hasta un 50% de reducción en el número de interneuronas GABAérgicas en estados embrionarios y perinatales. Los estudios en modelos animales de roedores que presentan estas alteración exhiben actividad epiléptica espontanea, estados de ansiedad y una susceptibilidad mayor a la inducción farmacológica de la epilepsia observándose en la neocorteza una dramática disminución en el numero de interneuronas GABAérgicas, especialmente en el giro del cíngulo y regiones parietales corticales.
CELULAS CHANDELLIER Y EPILEPSIA.
Hay un numero de anormalidades estructurales diferentes que son frecuentemente encontradas en la corteza de los pacientes epilépticos, sin embargo esas alteraciones no son intrínsecamente epileptogénicas dado que algunos de esos pacientes son epilépticos mientras otros con anormalidades similares no lo son o desarrollan epilepsia después de un tiempo mas prolongado. Algunos autores han propuesto que la célula inhibidora o GABAérgica tipo chandellier es el componente clave del circuito cortical, el cual afectándose genera la epilepsia humana, especialmente en la neocorteza y en la epilepsia del lóbulo temporal.
Existen dos clases principales de neuronas en la neocorteza, las células piramidales y las no
piramidales. La célula chandellier es un tipo de no piramidal o interneurona GABAérgica y se distingue por inervar el segmento inicial del axón y dada esta ubicación aparenta ser estratégicamente importante para el control de la excitabilidad de la neurona piramidal. También son consideradas como las mas poderosas interneuronas inhibitorias corticales. Dado que las neuronas piramidales son la principal fuente de axones eferentes corticales y de colaterales intra corticales, ellas son responsables para la propagación de la actividad epiléptica. Esto hace que las células chandellier sean particularmente relevantes en la epilepsia.
Potencial transitorio del receptor Vaniloide 1 ( TRPV 1)
La epilepsia es una de las enfermedades mas comunes en el departamento de la neurología y es causada por múltiples tipos de perturbaciones entre el balance normal de excitación e inhibición en el sistema nervioso central. Recientemente se han obtenido datos de la acción del TRPV1, sugiriéndolo como un blanco para el tratamiento anti-epileptogénico. La activación de este TRPV1 modula la actividad sináptica, facilitando la potenciación de largo plazo y suprimiendo la depresión de largo plazo de las neuronas hipocámpicas .
El incremento de la excitabilidad de las células piramidales también se relaciona a este TRPV1 ya que incrementa el arribo a la corteza cerebral de la información sensorial que proviene de diferentes regiones. Este incremento en el arribo de excitación a la corteza cerebral favorece la actividad de las regiones no bien reguladas por las neuronas inhibidoras favoreciendo la epileptogénesis. Interleucinas, Inflamación y Epilepsia.
Actualmente existen evidencias considerables, que el nivel de expresión de las citokinas pro- inflamatorias, como la interleucina 6 y la interleucina 1 beta, incrementan en el sistema nerviosos central durante condiciones neuroinflamatorias, generando múltiples consecuencias entre las cuales existe neurodegeneracion y epileptogénesis. Hay hipótesis que indican que las interleucinas mencionadas contribuyen al desarrollo de la epilepsia a través de varios mecanismos, incluyendo los efectos clásicos, sobre la supervivencia neuronal y las vías de transcripción y modificación transitoria de los canales iónicos. Cuando se cuantifican los niveles de la interleucina 1 beta expresada por la micro glía y astrocitos, se observa que incrementan 4 horas después del inicio del estatus epiléptico observándose que existe una relación muy estrecha entre la inflamación cerebral y la epilepsia tanto experimental como clínica. Los estudios experimentales en roedores muestran que la reacción infamatoria cerebral puede incrementar la excitabilidad neuronal, alterar la sobrevivencia celular, e incrementar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. Por otra parte también se ha observado que algunos tratamientos anti infamatorios reducen la actividad convulsiva en modelos experimentales y también en algunos casos clínicos de epilepsia considerándose que la inflamación puede ser un factor común que contribuya o predisponga a la ocurrencia de crisis convulsivas y muerte celular, abriendo nuevas perspectivas en el tratamiento farmacológico de la epilepsia. Por otra parte el IL -1Ra o antagonista del receptor de la interleucina 1 genera una neuroprotección y disminuye la actividad convulsiva en diferentes modelos experimentales sugiriendo que el mecanismo de acción de la neuroprotección incluye una regulación a la baja de calcio y otros iones.
Cuando se aplican IL 1BETA y la IL-6 en roedores se observa moderada actividad epiléptica y también un incremento significativo del glutamato mientras que el GABA disminuye significativamente en los grupos tratados por las interleucinas, sugiriendo que las interleucinas mencionadas promueven o inducen la epilepsia por el incremento de glutamato y la disminución del GABA en la corteza cerebral y el hipocampo. Se ha demostrado también que la administración intra
nasal de la IL -6 incrementa la severidad de la epilepsia inducida químicamente en ratas.
Tratamiento con citoquinas y factores neurotroficos en epilepsia:
Estudios previos realizados en modelos de epilepsia experimental en roedores demostraron que el factor de crecimiento hepatocítico (HGF) disminuyo la actividad convulsiva y redujo los voltajes excesivos relacionados en los modelos experimentales con epilepsia inducida por acido kainico. Por otra parte también se observo que el GCSF mostro efecto anti-convulsivante en modelos similares. El efecto anti-convulsivante de ambas proteínas se ha relacionado al efecto neurotrofico que ejercen sobre las neuronas GABAérgicas incrementando tanto la generación, migración, generación de axones y dendritas así como con el incremento de la actividad de dichas neuronas GABAérgicas. La asociación de ambas proteínas en modelos experimentales de epilepsia también demostró un efecto sinérgico siendo mas eficiente la asociación de ellas que el efecto por separado de las mismas.
La utilización como suplementos alimenticios de dichas proteínas en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal y epilepsias relacionada a focos de actividad paroxística en diferentes regiones de la corteza cerebral mostro mejoría clínica y electro fisiológica significativa.
Este tratamiento no se considero adecuado para la epilepsia generalizada tipo ausencia la cual se relaciona con trastornos de los canales de calcio tipo T.
A continuación se muestran ejemplos electro-encefalográficos de pacientes epilépticos con actividad paroxística antes y después del tratamiento con las proteínas mencionadas.
Paciente con epilepsia de inicio parcial y generalización secundaria que mostro en el estudio inicial focos de actividad paroxística en las regiones O2 y C3.
Observe la disminución significativa de la actividad paroxística en el EEG obtenido 24 meses después del tratamiento con HGF y GCSF.
Paciente con epilepsia de inicio parcial y generalización secundaria que mostro en el estudio inicial focos de actividad paroxística en las regiones O2 y C3.
Observe la disminución significativa de la actividad paroxística en el EEG obtenido 18 meses después del tratamiento con HGF y GCSF
Paciente con epilepsia de inicio parcial y generalización secundaria que mostro en el estudio inicial focos de actividad paroxística en las regiones O2 y C3.
Observe la disminución significativa de la actividad paroxística en el EEG obtenido 24 meses después del tratamiento con HGF y GCSF.
Paciente con epilepsia de inicio parcial y generalización secundaria que mostro en el estudio inicial voltajes excesivos en las regiones centrales, parietales y occipitales predominando en la región central izquierda (C3) donde se observo la actividad paroxística mas acentuada en el EEG. Este
estudio compara la potencia absoluta obtenida durante P300 en el paciente epiléptico (negro) contra el grupo control sano (rojo).
Esta grafica muestra una mayor amplificación de el estudio de el paciente con epilepsia de inicio parcial y generalización secundaria que mostro en el estudio inicial voltajes excesivos en las regiones centrales, parietales y occipitales predominando en la región central izquierda (C3) donde se observo la actividad paroxística mas acentuada en el EEG. Este estudio compara la potencia absoluta obtenida durante P300 en el paciente epiléptico (negro) contra el grupo control sano (rojo).
Amplificación de la región central izquierda (C3) de el paciente con epilepsia de inicio parcial y generalización secundaria que mostro en el estudio inicial (negro) voltajes excesivos en las regiones centrales, parietales y occipitales predominando en la región central izquierda (C3). Observe la disminución significativa de la potencia en el estudio obtenido 24 meses después (rojo) del tratamiento con HGF y GCSF.
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